孩子有咖啡牛奶色斑？需要进一步检查吗？
许多人身上都有胎记，但有的人身上有一种色斑，外观比较特别，颜色像咖啡里倒进牛奶一样，医学上称为“咖啡牛奶色斑”。
咖啡牛奶色斑在人群中很常见， 10%-20%的健康儿童中，可发现单一的咖啡牛奶色斑。2.5%的新生儿至少有一块牛奶咖啡色斑，有20%的成年人身上有1-5块咖啡斑。
但是，极少数情况下，牛奶咖啡色斑也可能是某些遗传性疾病的特征性皮疹，需要进一步检查确诊，以便早诊断、早治疗。具体长什么样呢？来个图更直观：
图一：典型的咖啡牛奶色斑（McCune-Albright综合征患儿）
一方面，咖啡牛奶色斑在正常健康个体很常见，过度检查会给患儿及家长带来不必要的负担；另一方面，咖啡牛奶色斑可能意味着严重遗传性疾病，如神经纤维瘤病I型、Proteus综合征、McCune-Albright综合征和Silver-Russell综合征等。
那么，什么样的咖啡牛奶色斑需要进一步检查呢？
导读：通过阅读本文，你将收获以下知识：
（1）知道什么样的咖啡牛奶色斑需要进一步检查，而另一些则只需要观察随访；
（2）穷尽笔者所知的咖啡牛奶色斑相关疾病，以便临床医生更好地进行诊断及鉴别诊断。
一、什么样的咖啡牛奶色斑需要进一步检查？
咖啡牛奶色斑，其边界清晰，颜色多均一，为圆形、卵圆形或不规则形态，浅棕色至深棕色的色斑。健康成人的这类色斑，平均大小为2-5cm，最小2mm，最大20cm。有的出生后就有，但大多在幼年时形成，并随着身体生长发育成比例增大，但形态一般不发生改变。
笔者总结以下两种情况，说明什么时候需要进一步检查，而另外的情况可以观察即可。需要特别说明的是，两个方面要一起看哈。
（一）什么样的咖啡牛奶色斑观察随访：
出生就有，或幼年时形成；
随着身体生长，但是形态不变；
与正常皮肤之间边界清晰，曲线规整；
1-2个，大小不等，形态多为圆形、卵圆形；
单纯咖啡牛奶色斑，没有其他皮肤改变，如皮肤结节、皮下脂肪瘤、腋窝或腹股沟区雀斑等；
不伴有特殊面容、发育迟缓、矮小症、性早熟、骨骼畸形及神经系统症状等；
（二）什么样可能需要进一步检查：
出生或儿童早期显现，随着身体成长，形态发生改变；
随着年龄增长，咖啡斑数量增多；
与正常皮肤之间边界清晰，但是曲线不规整，成锯齿状或海岸线形态；
斑上毛发较周围正常的毛发深色，同一块斑上色素深浅不一，甚至有黑斑、皮肤结节；
虽然单个，但出现在脸部（多为单侧），面积较大，边界不规则图形，色素较深；
满天星样咖啡斑；
超过3个以上不规则形态，较大的色斑；
6个或以上，青春期前直径大于5mm或青春期后大于15mm；
合并皮肤形态改变，如皮肤结节、皮下脂肪瘤、面部红斑、腋窝或腹股沟区雀斑等；
合并骨骼畸形，如颧骨畸形、手部马德隆畸形、小头畸形、巨头畸形、下肢不等长和偏身肥大；
合并神经系统症状，包括智力低下、共济失调、眼球运动障碍、听力障碍、肢体活动障碍、肌张力低下和惊厥等；
出现其他合并症状，包括：特殊面容、发育迟缓、反复呼吸道感染、矮小症和性早熟。
图二：咖啡牛奶色斑的遗传学评估
二、哪些疾病会出现咖啡牛奶色斑？
虽然咖啡牛奶色斑在正常人中有10%左右的发生率，但也仅有1%左右的咖啡牛奶色斑可能为疾病表现，不过它的存在，尤其是数量较多、较大或边界不规整的咖啡牛奶色斑可能是系统性疾病的标志，需要引起重视。
神经纤维瘤病I型、McCune-Albright综合征和Watson综合征，在这三种疾病中咖啡牛奶色斑表现得特别明显，我们着重介绍前两种。
总结一下，咖啡牛奶色斑可见于以下疾病（29种！史上最全！记得收藏喔）：
（一）神经纤维瘤病I型
神经纤维瘤病I型（Neurofibromatosis Type 1,NF1）是常染色显性遗传病，外显率100%，自然发生率为1/3500，其中约50%的病例为自发突变所致，是人类突变率最高的疾病之一（超过两千种变异），致病基因定位17号染色体，包含有60个外显子，编码2818个氨基酸构成的神经纤维原蛋白，是一种肿瘤抑制蛋白，因此本病容易并发肿瘤性疾病。
临床特征归纳为皮肤多发性神经纤维瘤、多发性咖啡牛奶色斑和腋下或腹股沟区雀斑样色素沉着，此外NF1还有眼部虹膜错构瘤（Lisch结节）及恶性周围神经鞘瘤等。
本病在儿童期主要表现为多发性咖啡斑、腋窝或腹股沟处色素沉着；青春期后开始出现神经纤维瘤。大约90%的患者有多发性咖啡牛奶色斑表现。
图三：神经纤维瘤病I型的诊断标准和临床图片。A图：咖啡牛奶色斑；B图：足部神经纤维瘤；C图：皮肤多发性纤维瘤；D图腹股沟区雀斑样色素沉着；E图：眼部虹膜错构瘤（Lisch结节）；F图：骨骼畸形，长骨发育不良，假关节。
图四：患儿右侧背部、胸腹部皮肤照片；A右侧背部皮肤数枚咖啡牛奶色斑、成群雀斑；B右侧胸腹部皮肤牛奶色斑，腋窝下皮肤成群雀斑
超过40%的NF1成年终身高、体重低于正常人10%，还可能出现巨脑畸形及脑积水。大部分NF1患儿智力正常，10%的患儿可能出现智力低下、认知障碍，30%-40%的患儿可出现注意力不足多动症。研究表明，NF1的儿童最常见的神经系统并发症是认知障碍，包括注意力缺失、视觉空间感知能力障碍、学习障碍，而且运动协调能力发育落后。
NF1基因异质性很高，由于外显延迟，该病呈进行性发展，儿童期症状较轻，随着年龄增长，可出现其他症状。比如，需要警惕视神经胶质瘤（发生率15%），严重时累及视神经、视交叉影响视力；还有严重的丛状纤维瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、脊柱侧凸、胫骨发育不良和血管病等。
NF1目前尚无根治方法，仅能通过加强随访及时发现和对症治疗，缓解局部症状，改善生活质量。
最后，提一下NF1基因的检测问题。由于NF1的基因很大（60个外显子，编码2818个氨基酸），且存在假基因，所以测序难度大，目前多采用cDNA测序结合MLPA法，灵敏度可高达95%。另外，许多NF1患者为嵌合突变，测外周血可能会出现假阴性结果，必要时需要检测精液、皮肤或肝脏等组织的基因。
（二）McCune-Albright综合征
McCune-Albright综合征（MAS），又称多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征，临床以多发性骨纤维结构不良、皮肤咖啡牛奶色斑及性早熟三联征为特征。
多发性骨纤维结构不良是一种正常的骨组织和骨髓被异常的纤维组织替代的骨骼代谢疾病，临床可出现疼痛、功能障碍、畸形、病理性骨折等骨损害表现。骨损可累及长骨、肋骨、椎骨、颅面骨、掌跖骨等多个部位，X 线摄片显示病变位于髓腔内，呈膨胀性溶骨性改变，皮质变薄，骨小梁结构模糊。患儿多因发生病理性骨折就诊，且可在同一部位发生多次骨折。
图五：MAS患儿多发性骨纤维结构不良的X线改变，表现为膨胀性溶骨性改变，皮质变薄，骨小梁结构模糊。
内分泌紊乱（分泌功能亢进）方面，除了性早熟之外，还有甲状旁腺功能亢进、生长激素过多、高催乳素血症和皮质醇增多症等。此病临床表现多种多样，可有典型三联征，也可以只有两种临床表现，甚至表现为孤立性病变，容易造成误诊、漏诊。
MAS具有三联征占24%，二联征占33%，单一表现占40%。儿童MAS临床以性早熟更为常见，为非促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟（即外周性性早熟），常为首发症状，女孩多于男孩。表现为第二性征提早出现，月经来潮但无排卵，LH、FSH呈抑制状态并对LHRH激发试验无反应，雌二醇（E2）水平正常或升高。
MAS的咖啡牛奶色斑有一定特点，表现为多处边界不规则的片状深棕色皮斑，散在分布于腰骶部、臀部和大腿等，多位于骨骼病变同侧且以中线为界。该皮斑多数出生后即有，也可能生后的幼年期逐渐形成，并可随着生长逐渐增大。下图是笔者接诊过的一例基因确诊MAS的照片：
图六：MAS患儿照片：性早熟乳房发育、咖啡牛奶色斑（多个，大片，但多数不跨越中线）和骨骼畸形（上肢下肢骨骼弯曲，行走步态异常）
MAS的治疗目前主要局限于对症治疗，对于合并性早熟可以给予雌二醇竞争结合雌激素受体的药物，如他莫昔芬；或者芳香化酶抑制剂来曲唑。治疗中，因长期高性激素状态，可诱发中枢性性早熟（真性性早熟），这时候可以使用GnRH类似物治疗。MAS患儿一般不缩短正常寿命，但严重骨骼畸形可能造成生活质量低下。另外，值得一提的是，本病属于体细胞遗传病，检测外周血可能无法测到突变。
（三）其他
（1）Silver-Russell综合征：是一类以子宫内发育迟缓，出生后生长迟缓、特殊面容、躯体偏身不对称及其他较不恒定的症状为临床特征的疾病。宫内生长迟缓延续至生后，基本匀称，头围正常，躯体不对称，第5指内弯，三角脸型，指间距短，喂养困难，前额突出，常有发育落后。
图七：Silver-Russell综合征患儿外观特点：第5指内弯，三角脸型，指间距短及前额突出等
（2）共济失调毛细血管扩张症：共济失调-毛细血管扩张症是累及神经、血管、皮肤、单核-巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病，为较少见的常染色体隐性遗传病。临床主要表现为婴幼儿期发病的进行性小脑性共济失调，眼球结膜和面部皮肤的毛细血管扩张，反复发作的副鼻窦炎和肺部感染。其对射线的杀伤作用极其敏感，染色体不稳定，易患癌症等。
图八：共济失调性毛细血管扩张症患儿的眼球结膜毛细血管扩张
（3）豹斑综合征：又称多发性黑子综合征，为一常染色体显性遗传性疾病，主要特点为多发性黑子、心电图异常、先天性心血管异常、眼异常、生殖器异常、骨骼异常、生长发育迟缓、神经性耳聋及中枢神经异常等，全身斑疹近似“豹皮”色素斑。
图九：豹斑综合征脸部特征，也常有咖啡牛奶色斑
参考文献：
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